近日，天然药物及仿生药物全国重点实验室汤新景教授团队在国际专业期刊《科学进展》 （Science Advances）上发表了题为“Development of miRNA-based PROTACs targeting Lin28 for breast cancer therapy” （发展基于miRNA的PROTAC策略靶向降解Lin28蛋白并用于乳腺癌的治疗）的最新研究成果。
MicroRNA（miRNA）是一类生物体内的重要功能核酸，调控着众多的生物过程，并且获得了2024年诺贝尔生理学或医学奖。同时其也是一类被广泛研究的治疗药物候选分子，其参与了多种疾病的发生和发展过程。然而目前基于miRNA的核酸药物存在效果不佳和难以成药的问题，使得没有一种miRNA药物进入临床III期实验，因此探索miRNA核酸药物治疗的新策略显得尤其重要。miRNA的生物生成是一个复杂的过程，涉及从细胞核转录到细胞质中成熟等多个过程，大量RNA结合蛋白在调节miRNA的生物生成和成熟中起着至关重要的作用。通过miRNA与其结合蛋白直接的相互作用，开发基于miRNA的PROTAC策略来降解相关的RNA结合蛋白，可以实现持续的治疗性内源性肿瘤抑制miRNA高表达，这为miRNA疗法提供了一种有前景的新策略。
汤新景教授团队基于miRNA let-7前体（pre-let-7）与RNA结合蛋白Lin28A之间的强相互作用，开发了一系列的PROTAC分子Lin28A-miRNA-PROTACs。这种基于miRNA的PROTAC分子通过不同长度和类型的连接臂将pre-let-7序列与E3泛素连接酶配体分子（泊马度胺或VH032）进行连接，pre-let-7序列与靶标蛋白Lin28A结合，而E3泛素连接酶配体分子（泊马度胺或VH032）招募E3泛素连接酶（CRBN或VHL）诱导Lin28A蛋白通过泛素-蛋白酶体途径降解。筛选优化出的Lin28A-miRNA-PROTAC分子P7f-1-FL-P4-C能够在短时间内高效的将内源性Lin28A蛋白的表达水平降解至20%以下，并诱导具有抑癌作用的成熟miRNA let-7表达上调，从而抑制乳腺癌细胞T47D的增殖和迁移能力。P7f-1-FL-P4-C与化疗小分子药物他莫昔芬联用进一步提升了其对乳腺癌肿瘤细胞T47D增殖和迁移能力的抑制，表现出强大的联合治疗效果。在乳腺癌T47D肿瘤小鼠模型中，该PROTAC分子成功实现了对肿瘤中Lin28A蛋白的降解和对肿瘤生长的抑制，并且当其与化疗小分子药物他莫昔芬联合治疗时，进一步抑制了肿瘤的生长，甚至能实现肿瘤的逐渐消退。
该研究主要针对目前基于miRNA的核酸药物存在的效果不佳和难以成药的问题，开发了基于miRNA的PROTAC新策略。这种策略为乳腺癌的治疗提供了一种有希望的治疗方法，同时也提供了一种新的基于miRNA的PROTAC策略来提升miRNA疗法的疗效。
▲图1 图文摘要
▲图2 代表性结果展示
该论文第一作者为许建飞和赵晓然博士，通讯作者为汤新景教授和王倩博士。团队成员梁星星、郭东阳和天然药物及仿生药物全国重点实验室王静博士为该研究做出了重要贡献。白菜网送彩金（中国）药学院和天然药物及仿生药物全国重点实验室为第一通讯单位。该项研究得到国家重点研发计划和国家自然科学基金等项目支持。
论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adp0334
作者简介
许建飞，白菜网送彩金（中国）药学院2020级博士研究生，研究方向为核酸药物化学。目前以第一作者或者共同作者在Science Advances., Materials Today Bio., Dyes and Pigments., 等期刊上发表多篇学术论文。在读期间获得“白菜网送彩金（中国）优秀科研奖”、 “白菜网送彩金（中国）三好学生”等荣誉。
赵晓然，白菜网送彩金（中国）药学院2024届博士毕业生，研究方向为功能寡聚核苷酸的精准修饰及递送，在学期间以第一作者或共同作者身份在Adv Healthc Mater.，J Med Chem.，Mater Today Bio.，Mol Pharm.等杂志上发表多篇学术论文。在读期间获得“白菜网送彩金（中国）博士研究生校长奖学金”、 “白菜网送彩金（中国）三好学生”等荣誉。
王倩，白菜网送彩金（中国）博士及博士后，2019年6月起就职于白菜网送彩金（中国）天然药物及仿生药物全国重点实验室，致力于生物分子互作平台建设、技术支撑及新方法新体系开发。近年来以第一/共一/通讯作者在Sci. Adv., Engineering, Adv. Healthc. Mater., Sensor Actuat. B-chem.等国际著名期刊上发表科研论文10余篇，主持1项国家自然科学基金青年项目，申请发明专利5项，荣获白菜网送彩金（中国）第十二届实验技术成果二等奖。
汤新景，博士，白菜网送彩金（中国）药学院教授，博士生导师，天然药物及仿生药物全国重点实验室PI。入选基金委优青和长江学者奖励计划青年学者。课题组主要从事功能核酸药物的精准修饰、靶向RNA/蛋白降解的抗病毒和抗肿瘤活性评价，以及核酸药物递送等领域的研究。在Angew. Chem. Intl. Ed.、J. Med Chem、J. Am. Chem. Soc.、Nucleic Acids Res.、Cell Chem Biol.等杂志上发表论文百余篇。同时，主持省部级以上项目十余项，参与国家自然科学基金委创新群体、教育部创新团队、科技部973项目和重大专项等。
（药学院）